2023年11月10日 国立大学法人东北大学 国立研究开发法人科学技术振兴机构( JST )
神经活化再生胰岛素产生细胞-成功治疗小鼠糖尿病-【发表要点】 他独自开发了分别刺激连接大脑和胰脏的自主神经的方法，发现这样可以增加老鼠制造胰岛素的细胞。 通过刺激胰岛素产生细胞减少的糖尿病小鼠的自主神经，成功地再生和治疗了胰岛素产生细胞。 期待开发通过自主神经刺激增加胰岛素产生细胞的糖尿病治疗方法、预防方法，以及阐明调节制造胰岛素的细胞数量和作用的机制。
【概要】 很多糖尿病是由于胰脏中的β细胞(注1 )减少而导致血糖值上升发病的，胰脏是唯一产生降血糖激素(胰岛素)的细胞。 全世界都在寻求在体内增加这种β细胞的治疗方法，但目前还没有开发。 东北大学研究生院医学系研究科糖尿病代谢内科学领域及东北大学医院糖尿病代谢科副教授今井淳太、川名洋平助教、片桐秀树教授等小组通过刺激连接大脑和胰腺的一种自主神经——迷走神经(注2 ) (胰腺迷走神经)，在小鼠体内增加β细胞 本研究使用遗传学这一方法，开发了通过光刺激胰腺迷走神经的方法(注3 )。 此外，通过使用该方法刺激胰岛素减少导致糖尿病发病的小鼠的胰腺迷走神经，成功地再生了β细胞，治疗了小鼠糖尿病。 通过这个成果，可以期待开发出通过胰腺迷走神经刺激增加β细胞的糖尿病的根本防治疗法。
另外，调节β细胞数量和作用的机制以及糖尿病发病机制的阐明也会不断发展。 本研究成果将于2023年11月9日(伦敦时间)刊登在Nature Biomedical Engineering杂志上。
【详细说明】 研究背景 胰脏的朗格汉斯岛内的β细胞是唯一能制造具有降低血糖值作用的激素胰岛素的细胞。 因为没有其他能制造胰岛素的细胞，所以β细胞减少的话，血液中流动的胰岛素就会减少，血糖值上升，就会变成糖尿病。 因此，全世界都迫切需要在体内增加β细胞的治疗方法，但目前这样的治疗方法还没有被开发出来。 另一方面，生物的身体本来就具备增加β细胞数量的结构。 迄今为止，本研究小组一直在研究从一种叫做迷走神经的自主神经释放的信号对β细胞的影响，发现了其重要性( science 322:1250-1254，2008，nature communication S8:1998 ) 所以，这次为了在体内增加β细胞，考虑刺激与胰脏相连的迷走神经可能会很有用，研究了是否可以只激活胰脏迷走神经来增加β细胞，以及用那个方法治疗糖尿病。
这次的措施 这次，东北大学研究生院医学系研究科糖尿病代谢内科学领域以及东北大学医院糖尿病代谢科的今井淳太副教授、川名洋平助教、片桐秀树教授等小组，与东北大学研究生院生命科学研究科、东北大学研究生院医学工程研究科等进行了共同研究 世界上首次发现刺激与胰脏相关的迷走神经，可以在身体中增加β细胞，改善糖尿病(图1 )。 首先，研究小组独自开发了只在指定的时间刺激与老鼠胰脏相连的迷走神经的方法(图2 ) (方法的详细情况记载于注3 )。 使用这个方法，只刺激与胰脏相连的迷走神经的时候，给予糖分时的血中胰岛素量明显增加，β细胞的作用变好了(图3a )。 再持续两周左右刺激这个神经的结果，我们成功地将β细胞的数量显著增加到了两倍以上(图3b )。 也就是说，胰腺迷走神经的刺激，从质和量两方面使β细胞活跃，增加了血中的胰岛素量。 在很多糖尿病中，β细胞减少，作用减弱，胰岛素减少，血糖值上升而发病。 在本研究中，对患有β细胞减少的糖尿病的老鼠进行了这个胰脏迷走神经刺激，戏剧性地使减少了的β细胞再生、恢复，可以抑制血糖值的上升(图4 )。 这标志着世界上首次通过刺激胰腺迷走神经治疗小鼠糖尿病。
今后的发展 本研究发现，刺激与胰腺相关的迷走神经可以在小鼠体内增加β细胞，从而成功地防治了小鼠糖尿病。 该方法利用了基因改变，因此不能直接适用于增加人胰腺内β细胞的试验。 但是，由于人类的癫痫、抑郁症和部分肠炎等原因，使用了电刺激迷走神经的治疗方法，迷走神经刺激装置也广泛普及。 根据这次的成果，通过胰脏迷走神经刺激使β细胞的作用变好或增加，糖尿病的防治疗法的开发非常有希望。 另外，通过发现胰腺迷走神经在调节β细胞的数量和作用方面起着很大的作用，可以认为也有助于糖尿病的原因的阐明等。
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图1 .用蓝光激活小鼠胰腺迷走神经，成功增加血胰岛素和β细胞数量 图:β细胞(绿色)聚集在胰腺朗格汉斯岛，增多的β细胞核(粉红色、白色箭头)
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图2 .开发使用近红外线和镧系元素粒子，仅在胰脏激活迷走神经的方法
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图3 .通过胰腺迷走神经刺激，成功地增加给予糖分后血中的胰岛素( a )，增加β细胞(茶色部分聚集胰β细胞的胰朗格汉斯岛) ( b )
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图4 .胰腺迷走神经刺激改善糖尿病小鼠血糖( a )，使减少的β细胞量再生、恢复( b )，成功治疗小鼠糖尿病
【谢辞】本研究由“文部科学省科学研究费补助金(课题编号: 20H05694、22H0312421 )”、“科学技术振兴机构( JST ) moon shot型研究开发事业(课题编号: JPMJMS2023 )”、 日本医疗研究开发机构( AMED )创新性尖端研究开发支援事业( PRIME )“通过生物组织的适应修复机构的时空解析来理解生命现象和创造医疗技术系列”研究开发领域的研究开发课题“为了组织的适应修复，通过神经信号阐明细胞增殖控制机制(研究开发代表人:今井淳太，课题编号: 21gm6210002h0004 )”的支持下进行。
来自月拍型研发事业片桐秀树项目经理的评论:本研究关系到通过胰腺迷走神经刺激增加β细胞这一糖尿病的根本防治疗法的开发，可以认为β细胞的数量和作用的调节机制以及糖尿病发病机制的阐明也将不断发展。 本月拍摄目标2这是为了研究开发项目的目的，为弄清糖尿病未病阶段和开发从该阶段恢复正常的方法做出贡献的成果。
【用语】 注1. β细胞:体内唯一制造降血糖激素胰岛素的细胞。 聚集存在于被称为朗格汉斯岛的胰脏中的很多岛状部位。 根据饮食，通过向血液中释放(分泌)胰岛素的作用，饭前血糖值不会下降太多，可以抑制饭后血糖值的上升。 众所周知，由于这种β细胞的作用变差，数量减少，糖尿病就会发病。 注2 .迷走神经:从大脑向心脏、肺、腹部内脏等末梢器官传递信息的自主神经的一种。 自主神经分为交感神经和副交感神经，迷走神经是副交感神经的一种。 具有降低心率和血压、促进消化道运动等作用。 注3 .光刺激胰腺迷走神经的方法:本研究活用了一种叫做光遗传学(光遗传学)的“照射蓝光会激活神经”的方法。 首先，为了用蓝光照射迷走神经时该神经被活性化，制作了经过基因改变的小鼠。 接着，将受到近红外光照射时会发出蓝光的物质(镧系元素粒子)留置在该小鼠的胰脏中。 近红外光是穿过身体的光，只有在体外照射近红外光时，胰腺才会发蓝光，激活胰腺迷走神经(图2 )。 由于开发了这种独特的手法，对于活着的老鼠，可以在期望的时机只刺激与胰脏相连的迷走神经。
【论文信息】 标题: opto genetic stimulation of vagal nerves for enhanced glucose stimulated insulin secretion andβcell proferation 光基因刺激迷走神经促进糖应答性胰岛素分泌和β细胞增殖 作者: Yohei Kawana，Junta Imai*，Yosuke M. Morizawa，Yoko Ikoma，MasatoKohata，Hiroshi Komamura，Toshihiro Sato，Tomohito Izumi Akira Endo、Hiroto Sugawara、Haremaru Kubo、Shinichiro Hosaka、YuichiroMunakata、Yoichiro Asai、Shinjiro Kodama、Kei Takahashi Sawada、Tetsuya Yamada、Akira Ito、Kuniyasu Niizuma、Teiji Tominaga、AkihiroYamanaka、Ko Matsui and Hideki Katagiri 川名洋平、今井淳太*、森泽阳介、生驹叶子、木幡将人、驹村宽、佐藤俊宏、井泉知仁、山本淳平、远藤彰、菅原裕人、久保晴丸、穗坂真一郎、宗像佑一郎、浅井洋一郎、儿玉慎二郎、高桥圭、金子庆三、泽田庆三 *责任作者:东北大学研究生医学系研究科糖尿病代谢内科学领域
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